同年冬，曹操进兵荆州，甘宁跟随周瑜在乌林大破曹操（参见赤壁之战），立下了战功。接着，又到南郡攻打曹仁，但未能攻克。甘宁献策，由他率兵从小路取江陵上游的夷陵（即后世的湖北宜昌），以便东西夹击曹仁，迫使其北撤。周瑜命他统兵前往，甘宁日夜兼程，果然一举占领，于是，据守城中。
曹仁见势不妙，立即派五六千人去围攻夷陵，企图一举夺回这一战略要地。时甘宁手下只有数百军士，加上破城新增的兵员，也不过一千人左右。
曹军在城外搭设高台，连续几天，从上面向城中射箭，箭密如雨，军吏胆战心惊，唯甘宁谈笑自若。甘宁派人出城向周瑜求援。周瑜采用吕蒙之计，率领众将前来解除了夷陵之围。
曹仁部众损失过半，连夜逃遁。途中又遭到截击，丢失战马三百多匹。甘宁乘胜追击，准备与曹军决一雌雄。曹仁不敢再战，全军撤回北方。
赤壁之战后，周瑜、甘宁曾力劝孙权西取巴蜀。