公元189年9月28日到220年12月10日在位。少帝被废后，被董卓迎立为帝。董卓被王允和吕布刺死后，董卓部将李傕等攻入长安，再次挟持了献帝。后来献帝逃出长安，落到了曹操手中，被“挟天子以令诸侯”。献帝在位31年，最终被曹丕所废后病死，终年54岁，葬于禅陵{即后世的河南省焦作市修武县北小风村}。谥号孝献皇帝。
中平六年{公元189年}，灵帝病重，遗诏将刘协托付给宦官上军校尉蹇硕。四月，灵帝去世，立刘辨为帝，是为少帝。何皇后也改称为何太后，临朝处理政务。但国家大权实际上已为何进掌握，从此，内宫宦官和朝中重臣展开了争权夺利的斗争。先是何进捕杀蹇硕，接着是宦官张让、段珪等杀死何进，司隶校尉袁绍、虎贲中郎将袁术和何进的部将带兵反攻，一下子又杀宦官两千人。张让、段圭等无力还击，劫持少帝和陈留王刘协逃去。
何皇后也改称为何太后，临朝处理政务。但是国家大权实际上已经被何进掌握，从此，内宫宦官和朝中重臣展开了争权夺利的斗争。先是何进捕杀蹇硕，接着是宦官张让、段珪等杀死了何进，司隶校尉袁绍、虎贲中郎将袁术和何进的部将带兵反攻，一下子又杀了宦官两千多人。张让、段圭等无力还击，就劫持少帝和陈留王刘协逃出宫去。
尚书卢植率军追到后，杀死张让、段圭，又把少帝和刘协迎回宫内。董卓自认为和收养刘协的董太后同族，加上刘协本身比刘辨有才能，于是从这时起，董卓就想要废除少帝，另立刘协为皇帝。
立献帝后，董卓自封为相国，后又加封为太师，完全控制了中央政权。董卓的军队在洛阳劫掠财物，奸**女，无恶不作。第二年即初平元年{公元190年}春天，各地的州郡牧守以讨伐董卓的名义纷纷起兵。
初平二年{即公元191年}，关东诸侯为了争夺政治上的领导权，以袁绍、韩馥为首，倡议立幽州牧刘虞为帝。
而汉献帝刘协经过董卓、王允和李傕、郭汜等人乱政之后，他不甘心自己的命运，如此的凄苦，就想尽办法逃出了长安。
兴平二年{公元195年}，李傕、郭汜发生内讧，在长安城中各自拥兵相攻。献帝派尚书、侍中去为李、郭二人和解，二人不从。为了争得政治上的主动权，郭汜阴谋将献帝劫持到自己的军营，不料未等郭汜下手，消息就已经走漏，李傕抢在前面，派兵将献帝、皇后、宫人及大臣们劫去。李傕、郭汜相攻数月，死者万数，长安城几乎变成一片废墟。不久之后，献帝在原李傕的部将杨奉、牛辅部曲和董承等的护卫下，摆脱了李、郭的控制，逃往弘农。又辗转东行，于次年{建安元年，公元196年}逃到了洛阳。
这时中原地区袁绍和曹操两大势力，正在进行着频繁的政治和军事斗争。孙策占据了江东，刘表占据了荆州，刘璋割据益州，凉州为韩遂、马腾占有，公孙度盘踞辽东。献帝东还，无疑是一面可利用的旗帜。曹操抢先率军进驻洛阳，取得了“挟天子以令诸侯”的地位。接着，他挟持献帝迁都许昌。
建安五年{公元200年}刘协不满曹操大权独揽，不甘心作为傀儡，于是暗下衣带诏{这里是演义所说，实际不可考}，令董贵人的父亲车骑将军董承设法诛杀曹操。董承遂与左将军刘备、长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等一起密谋曹操，结果事情败露，董承等人都被曹操诛杀，怀孕的董贵人也被绞杀。伏皇后畏惧曹操，于是写信给她的父亲伏完，尽数曹操残暴不仁之事，希望伏完能够效仿董承，铲除权臣，但伏完始终未敢行动。
建安十九年{公元214年}伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟献帝废黜伏皇后，并代献帝写好了废黜伏皇后的诏书。接着，派御史大夫郗虑拿着诏书，同尚书令华歆一起带兵包围皇宫搜捕皇后。伏皇后藏到宫中的夹墙里，被华歆拖出。伏皇后披头散发赤脚走出，向献帝哭诉求救，刘协无奈地说：“朕也不知自己的生命何时终了呢！”回过头来对郗虑说：“郗公！天下有这道理吗？”伏皇后被幽闭而死，刘协与她所生的两位皇子亦以毒酒毒杀，伏氏宗族百余人被处死。建安二十年{公元215年}，曹操威逼刘协立其女为皇后。
延康元年{公元220年}，魏王曹操去世后，新魏王曹丕继位，他要兑现其父要他做周武王的期权。其时，虽然有孙权、刘备的不断犯边，但基本不成气候，中原腹地的和平已成定局。除旧布新，建立新朝，已经是人心所向。各种力量都在推动曹丕采取行动。而曹丕本人也没有其父的道德包袱，年轻人的勇气和虚荣心也在激励着他向皇帝的宝位冲击。那些曹氏部属也在设想着如何弹冠相庆，如何分新朝一杯羹。于是便有小臣去逼去劝汉献帝效唐虞旧例，把帝位禅让给魏王。“率我唐典，敬逊尔位”，公元220年12月10***迫刘协禅让帝位给他，刘协告祭祖庙，使张音奏玺绶诏册，禅位于曹丕。曹丕在繁阳亭登上受禅坛，接受玉玺，即皇帝位。随即进入许都，改建康元年为黄初元年，国号为魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖，封逊帝刘协为山阳公，允许他在其封地奉汉正朔和服色，建汉宗庙以奉汉祀。曹丕还同时给刘协留了句客气话：“天下之珍，吾与山阳共之。”
由于当时盛传刘协被杀，所以刘备便以汉室宗亲的身分即皇帝位，